Gottlob Ernst Schulze wird 1761 als Sohn des Verwalters auf Schloß Heldrungen in Thüringen geboren. Nach dem Schulbesuch in Gotha beginnt er 1780 das Studium der Theologie und Philosophie in Wittenberg. Das Erscheinen des ersten Bandes seines Grundrisses der philosophischen Wissenschaften im Jahre 1788 verschafft ihm einen Ruf als ordentlicher Professor der Philosophie an die damalige Universität Helmstedt. Nach dem Zusammenschluß der Universität mit Göttingen wird Schopenhauer Schulzes erster Schüler dort.
1792 erscheint anonym das Werk Aenesidemus oder über die Fundamente der von Herrn Professor Reinhold in Jena gelieferten Elementar-Philosophie, das sofort kritische Aufnahme in der Diskussion um Kants Philosophie findet und von Fichte ausführlich rezensiert wird. Schulze verteidigt den Humeschen Skeptizismus gegen die „Anmaßungen der Vernunftkritik“ und unterzieht den Geltungsanspruch der Kantischen Transzendentalphilosophie einer harschen Demontage. Obwohl Aenesidemus-Schulze, wie er nach seinem Hauptwerk bis heute genannt wird, in seinen Entwürfen gegen Kant auf entsprechende Urteile von Jacobi und Maimon zurückgreift, bringt er die Einwände so präzise auf den Punkt, daß er den Zeitgenossen als der erste und den Vertretern des Deutschen Idealismus als der scharfsinnigste unter den Kritikern des Kantischen „Dogmatismus“ gilt.
Schulze lehrt bis kurz vor seinem Tode an der Universität Göttingen und stirbt 1833 im Alter von 72 Jahren.