Samuel Clarke wird 1675 in Norwich geboren. Ab 1691 widmet er sich dem Studium der Mathematik und Philosophie in Cambridge. Später kommen theologische Studien hinzu. Durch die Förderung des Lord-Bischofs von Norwich avanciert Clarke schließlich zum Kaplan der Königin Anna und zum Rektor von St. James in Westminster. 1704 als Boyle-Lecture in der Kathedrale von St. Paul gehalten, soll die Darlegung des Daseins und der Eigenschaften Gottes mit mathematischen Methoden den unanfechtbaren Beweis für die Existenz Gottes führen. Die entscheidende Legitimationsinstanz seiner Argumentation ist die Newtonsche Physik. Clarke trägt dabei entscheidend zur Verbreitung der Lehren seines Freundes Newton bei.
Große wissenschaftliche Bedeutung erlangt der Briefwechsel in den Jahren 1715/16 mit Leibniz, in dem Clarke die realistische Naturphilosophie Newtons gegen das rationalistische Systemdenken Leibniz’ verteidigt.
Samuel Clarke stirbt 1729 in Leicestershire.