Giannozzo Manetti wird 1396 als Sohn eines wohlhabenden Kaufmanns in Florenz geboren. Dank einer umfassenden humanistischen Bildung und Unterricht in den klassischen Sprachen bei Ambrogio Traversari, beherrscht Manetti nicht nur Latein und Griechisch sondern auch Hebräisch.
Ab 1429 widmet er sich verschiedenen politischen Ämtern, weicht aber unter der Herrschaft der Medici aus Florenz nach Rom aus und wird Sekretär Papst Nikolaus V. Seine ausgezeichneten Sprachkenntnisse veranlassen den Papst, Manetti mit der Neuübersetzung der Bibel zu beauftragen.
Zeitlebens ist der Florentiner Humanist mit der Sammlung einer der umfangreichsten Renaissancebibliotheken beschäftigt, die heute im wesentlichen noch innerhalb des Palatina-Fundus im Vatikan beisammen ist.
Manettis Werk gliedert sich in Reden, Übersetzungen und theoretische Werke, als Hauptwerk gilt jedoch der Traktat Über die Würde und Erhabenheit des Menschen von 1455. Hier wird ein anthropozentrisches, die schöpferische Rolle menschlichen Denkens und Handelns betonendes Menschenbild dargeboten. Es gilt als eines der wichtigsten Dokumente einer aus unzähligen Quellen schöpfenden optimistischen, daseinsbejahenden Sicht des Menschen in der Frührenaissance und als erste große Affirmation der Idee der Menschenwürde in der neueren europäischen Geistesgeschichte. Diese Kritik des pessimistischen Antihumanismus, wie ihn z.B. Innozenz III. formuliert hatte, weckt den Verdacht der Inquisition, die das Werk 1584 verurteilt.
Manetti stirbt 1459 in Neapel.